METABOLISMO DEL GLUCOGENO

El glucógeno, reserva de glucosa en los animales, se almacena principalmente en hígado y músculo. Su conversión a glucosa-6-fosfato (G6P) para entrar a la glucólisis, es catalizada en parte por la glucógeno fosforilasa; el camino inverso i.e. la síntesis, se lleva a cabo por la glucógeno sintasa. Estas enzimas están reguladas recíprocamente a través de reacciones de fosforilación/defosforilación, este proceso es el resultado de una cascada de fosforilación que responde a los niveles de glucagon y epinefrina a través del CAMP.

La glucógeno fosforilasa se halla sujeta a activación alostérica por glucosa y ATP. Este tipo de control por efectores de la fosforilasa ha de considerarse primitivo con respecto a su control altamente elaborado por modificación covalente, aunque este mecanismo puede ser evitado a favor del mecanismo alostérico o viceversa en función de sus dos formas activas (fosforilasa a y fosforilasa b).
El enzima responsable de la fosforilación y activación de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa, y la responsable de la desfosforilación e inactivación de la fosforilasa quinasa es la fosfoproteína fosfatasa. La fosforilasa quinasa es un gran complejo enzimático compuesto de cuatro subunidades, cada una de ellas repetidas 4 veces (a4, b4, g4, d4). La subunidad d de este complejo desempeña un importante papel en la regulación de la actividad de este enzima, así como en el control global del metabolismo del glucógeno, y es idéntica a la proteína reguladora fijadora de Ca2+ (calmodulina).

La actividad máxima de la fosforilasa quinasa requiere tanto de la fosforilación de los residuos de serina específicos del enzima como de la interacción del Ca2+ con la subunidad calmodulina del enzima.
La glucógeno sintasa, por otra parte, es el enzima regulador implicado en la síntesis del glucógeno. Se trata de un tetrámero simple (a4) constituido por un único tipo de subunidad. Este enzima debe ser activo durante la síntesis del glucógeno y hallarse inactivo durante su degradación. La glucógeno sintasa existe en dos formas bien conocidas, la forma D y la forma I, que se corresponden respectivamente con la forma b o forma inactiva del enzima y con la forma a o forma activa del enzima. En la fosforilación de este enzima pueden intervenir varias quinasas diferentes, que a su vez se encuentran reguladas por diferentes sistemas de segundos mensajeros de la acción hormonal (AMPc, Ca2+, diacilglicerol...). Otra diferencia respecto a la glucógeno fosforilasa se encuentra en la fosforilación de la glucógeno sintasa, que provoca su inactivación y no su activación.
Tanto el Ca2+ como el AMPc influyen en el estado de fosforilación (y por consiguiente de actividad) de los dos enzimas reguladores del metabolismo del glucógeno.
El consumo de una dieta rica en glúcidos provoca un aumento de la glucosa en sangre y en el hígado, lo cual es a su vez una señal para incrementar la síntesis de glucógeno en éste último tejido.


El mecanismo por el cual esto sucede está relacionado con la estimulación de la liberación de insulina por el páncreas y los consiguientes efectos de ésta sobre la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa hepáticas. Sin embargo, existen otros mecanismos no hormonales para que se produzca este efecto, y entre ellos uno es la inhibición directa de la fosforilasa a por la glucosa, que puede actuar como receptor de la glucosa en el hígado en función del mecanismo de inhibición por glucosa de la degradación del glucógeno. La fosforilasa a puede actuar como receptor de glucosa en el hígado debido a que la concentración de glucosa en este tejido siempre refleja la concentración de glucosa sanguínea.
El glucagón y la adrenalina estimulan la degradación de glucógeno en el hígado. En el caso del glucagón esto es debido a varios mecanismos que tienen el denominador común de estar mediadas por el segundo mensajero AMPc y modificación covalente, con el resultado de un rápido aumento de los niveles de glucosa en sangre. Tal vez podría esperarse que esto conllevara una hiperglucemia, pero esto no ocurre porque la liberación del glucagón por parte del páncreas disminuye a medida que aumenta la glucosa en sangre.

La adrenalina, por su parte, es liberada a la sangre por las células cromafines de la médula adrenal en respuesta a una situación de estrés a partir del glucógeno almacenado en el hígado. Esto permite que los tejidos a los que se acude para combatir la situación de estrés dispongan de una mayor cantidad de glucosa en sangre.
La adrenalina también estimula la degradación de glucógeno en el músculo esquelético; la función de la adrenalina en el metabolismo del glucógeno en el músculo esquelético es el de proporcionar más sustrato (glucosa 6-fosfato) para la glucólisis. El ATP generado por la glucólisis se emplea para atender la demanda metabólica impuesta al músculo esquelético para poder hacer frente a la respuesta generada por la situación estresante que provocó la liberación de adrenalina.



GLUCOGENOSIS:



ENFERMEDAD DE VON GIERKE:


enfermedad metabolica hereditaria denomina Déficit de Glucosa 6 Fosfatasa, Enfermedad por Depósito de Glucógeno Ia, Glucogenosis Tipo Ia o Glucogenosis Hepatorrenal.


La enfermedad de Von Gierke está causada por un déficit congénito de la enzima (sustancia proteica capaz de activar una reacción química definida) llamada glucosa-6-fosfatasa (se localiza en el hígado, riñón y la mucosa intestinal), que es necesaria para convertir el glucógeno en glucosa, la sustancia de la que el organismo obtiene la energía. Este errores en el metabolismo que afectan a la formación y utilización del glucógeno, da lugar a un depósito o acúmulo en concentraciones anormales en el hígado, riñones e intestino. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante determinación de los niveles de la enzima glucosa-6-fosfato-fosfatasa y la presencia de agregados de glucógeno en el tejido hepático. El glucógeno se sintetiza y almacena en los tejidos hepático y muscular. En el hígado su misión es mantener la concentración de glucosa en sangre y en el músculo se utiliza para la obtención de energía durante la contracción muscular. La glucosa para poder ser liberada al torrente sanguíneo desde el hígado transforma el glucógeno en glucosa y de este modo mantener la concentración en sangre, el glucógeno necesita la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo también se necesita este enzima para la obtención de glucosa poder producir energía para la contracción muscular.






ENFERMEDAD DE POMPE:




Es una enfermedad muscular debilitante y rara que afecta a niños y adultos.
Es llamada también:
Deficiencia de maltasa ácida
Deficiencia de Alpha-1,4 Glucosidasa
Cardiomegalia Glicogénica Difusa
Glicogenosis Generalizada
Glicogenosis Tipo II
Deficiencia de Glicosidasa lisosomal


Se aprecia en lactantes que parecen ser normales durante los dos o tres primeros meses de vida y después sufren flaccidez, reflejos inexistentes, cardiomegalia intensa y muerte al año de vida. Los casos del tipo II b, que al parecer tienen el mismo defecto enzimático sufren afección cardiaca y los síntomas presentes parecen ser distrofia muscular durante los primeros años de vida o miopatía progresiva a los 10 años o posteriormente.
Las enfermedades por acumulación de glucógeno son un grupo de enfermedades autosómicas recesivas hereditarias que se caracterizan por la acumulación o depósito anormal de glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono) en los músculos porque éstos no pueden metabolizar los azúcares normalmente. La forma más grave por acumulación de glucógeno es la Enfermedad de Pompe, que se manifiesta en el primer año de vida y que es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara. El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí de una forma especial que confiere a la molécula una estructura arbórea, que permite acumular millones de moléculas de glucosa. El glucógeno se acumula en el hígado, los músculos, los nervios y el tejido cardíaco, impidiendo su funcionamiento adecuado. La lengua, el corazón y el hígado aumentan de tamaño. Los niños afectados tienen una musculatura fláccida y se debilitan progresivamente, experimentando dificultades para deglutir y respirar. La enfermedad de Pompe está causada por un déficit congénito (presente en el nacimiento) de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida lisosómica, también conocida como maltasa ácida..
La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara, incluida dentro de los errores innatos del metabolismo, que pertenece al grupo de las glucogenosis, enfermedades producidas por depósito o acúmulo de glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono).
Las glucogenosis son trastornos hereditarios que afectan a la formación y utilización del glucógeno, dando lugar a concentraciones o estructuras anormales del mismo.
El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí de una forma especial que confiere a la molécula una estructura arbórea, que permite acumular millones de moléculas de glucosa.
El glucógeno se sintetiza y almacena en los tejidos hepático y muscular; los niveles pueden variar notablemente en ambos tejidos, como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado su misión es mantener la glucemia y alcanza una concentración de 70 mg/g de tejido, superior a la del músculo, 15 mg/g de tejido, dónde se utiliza para la obtención de energía durante la contracción muscular.


ENFERMEDAD DE CORI:



Está causada por el déficit de un enzima desramificante que actua junto con la fosforilasa en el catabolismo del glucógeno. Este enzima porta varios sitios catalíticos para la transferencia e hidrolización (amilo-1,6 glucosidasa). Los síntomas no son tan graves como en la glucogenosis tipo I: la tolerancia al ayuno varía, pero la hipoglucemia es normalmente menos severa, y la hepatomegalia puede desaparecer en la madurez. Otros signos frecuentemente asociados incluyen hipotonia muscular y cardiomiopatía hipertrófica. Los síntomas a menudo mejoran en la pubertad, excepto en unos pocos casos donde aparece cirrosis o miopatía. Los hallazgos biológicos incluyen hipoglucemia sin acidosis, hipertrigliceridemia, e hipertransaminasemia durante la infancia. A diferencia de el tipo I, hay respuesta al glucagón después de las comidas. El déficit enzimático puede ser evidenciado en el hígado o en biopsia de trofoblastos, en leucocitos frescos, o fibroblastos. El gen se ha localizado en el cromosoma 1p21, ha sido clonado, y las mutaciones han sido identificadas. El tratamiento se basa en una dieta específica, con alimentación por goteo nasogástrico enteral por la noche en caso de hipoglucemia, comidas frecuentes, y suplementos de almidón crudos.